为提升社会对出生缺陷问题的关注，自2005年起，我国将每年9月12日定为“预防出生缺陷日”。今年的活动主题是“关注孕期营养，孕育健康未来”，强调孕产妇应注重均衡膳食、每日补充0.4毫克叶酸，并进行规范的体重管理，从而有效降低胎儿发生出生缺陷的风险。
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那么，究竟什么是出生缺陷？它是如何发生的？我们又该如何科学预防？
出生缺陷，指的是婴儿在出生前即已存在的身体结构、功能或代谢方面的异常。部分在婴儿出生时即可被发现，也有一些在出生后数月甚至数年后才逐渐显现。如果不及时进行筛查、诊断和干预，绝大多数患儿将面临终生残疾，严重者甚至夭折。
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出生缺陷的成因多样，主要包括遗传因素、环境因素以及二者交互作用。高龄妊娠会增加唐氏综合征等染色体疾病的风险；叶酸缺乏可能导致神经管畸形；妊娠期糖尿病、使用致畸药物、吸毒、吸烟、饮酒、接触汞、铅、苯等有害物质，以及近亲结婚等，也都显著提高出生缺陷的发生几率。
在众多出生缺陷疾病中，严重先天性粒细胞减少症（CN）是一种较为罕见但危害极大的遗传性骨髓衰竭综合征。该病多由 ELANE 基因的常染色体显性突变引起，患者骨髓中的中性粒细胞严重缺失，极易发生反复且严重的感染。
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2024年6月5日，德国图宾根大学 Masoud Nasri 团队在国际知名期刊《Molecular Therapy》上发表了一项具有里程碑意义的研究，题为“CRISPR-Cas9n-mediated ELANE promoter editing for gene therapy of severe congenital neutropenia”。该研究创新性地运用 CRISPR-Cas9n 基因编辑系统，针对 ELANE 基因启动子区域的 TATA 盒进行精准编辑，在不改变编码序列的前提下，显著抑制突变基因的表达，成功恢复了患者造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的正常粒细胞分化能力。
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研究人员采用 Cas9D10A 尼克酶策略，在 TATA 盒区域引入双链断裂并引发小片段缺失，从而抑制 ELANE 基因的转录。这一被命名为“MILESTONE”的策略，在实验中实现了超过90%的编辑效率，高效降低了 NE 蛋白水平。
为进一步验证其治疗效果，团队对两名 ELANE-CN 患者的 CD34+ HSPCs 进行了编辑，并通过集落形成实验和体外中性粒细胞分化体系证实，经 MILESTONE 处理的细胞不仅粒细胞集落数量显著增加，细胞形态和分化程度也趋于正常。尤其值得注意的是，该策略对健康供体细胞的中性粒细胞功能未见负面影响。这些结果说明，MILESTONE 在有效治疗的同时，具备良好的安全性。
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而在科技不断进步的今天，基因编辑等前沿技术也为那些曾经无法可治的遗传性疾病带来了新的希望。正如 Nasri 团队的研究所示，科学的力量正在不断拓展我们守护生命起点的能力，也为实现“健康中国”和“全民健康”愿景贡献了重要力量。
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